Les souris déficientes en CK ne courent pas

La créatine kinase transfert de façon réversible une liaison riche en énergie selon la réaction ATP + créatine <=> ADP + PCr principalement dans les muscles et le cœur, cellules à demande énergétique élevée et variable dans le temps. Cette enzyme possède plusieurs isoformes localisées près des ATPases impliquées dans les processus contractiles et près des sites de production d’énergie (mitochondries, glycolyse) dans ces cellules. L’équipe de Renée Ventura-Clapier a montré ces dernières années, avec d’autres laboratoires, que ce système enzymatique joue non seulement un rôle de réserve énergétique rapidement mobilisable, mais aussi, du fait de cette compartimentation intracellulaire, un rôle primordial dans l’ajustement énergétique à la demande. L’étude de souris déficientes en créatine kinase (mises au point dans le laboratoire de B. Wieringa à Nijmegen) avait mis en évidence les nombreuses adaptations énergétiques en réponse à cette déficience, mais personne n’avait encore mesuré les capacités à l’exercice de ces animaux. C’est ce que l’équipe présente dans cet article, qui montre que la défaillance énergétique provoquée par l’absence de ce système conduit à une atrophie musculaire et à une incapacité majeure à l’exercice. En effet au cours des huit semaines passées dans des cages possédant des roues d’activité, si les souris contrôles ont parcouru 433±50 km, les souris déficientes en CK n’ont parcouru que 35±16 km, soit une performance plus dix fois inférieures à celle des souris contrôles. Ces résultats soulignent l’importance des régulations énergétiques fines des flux énergétiques dans une cellule hautement compartimentée comme la cellule musculaire. Ces résultats sont d’autant plus intéressants que des altérations importantes de l’expression de cette enzyme sont présentes systématiquement dans les myopathies et les cardiomyopathies.

Momken I, Lechene P, Koulmann N, Fortin D, Mateo P, Doan BT, Hoerter J, Bigard X, Veksler V and Ventura-Clapier R. Impaired voluntary running capacity of creatine kinase-deficient mice. J Physiol. 2005 Jun 15 ; 565 (Pt 3) : 951-64.
Contact : Renée Ventura-Clapier
Renee.Ventura@cep.u-psud.fr

Les effets bénéfiques du resvératrol

Le resvératrol, polyphénol alimentaire d’origine végétale, est impliqué dans la faible incidence des cancers du sein et de la prostate chez d’une part les orientaux et d’autre part, les végétariens. Dans une étude précédente, le Dr. Christelle Rodrigue a montré que le resvératrol inhibe la prolifération et induit la différenciation érythroïde des cellules érythro-leucémiques K562. Par la technique du "Differential Display Profile", ce chercheur a démontré que le resvératrol induit l’expression du gène de la tensine, un suppresseur de tumeurs associé à l’organisation et à la fonction du cytosquelette (Collaboration Institut Cochin- Hôpital Saint-Antoine: Unité Inserm 567, Dr. MC Garel et Unité Inserm 673, Dr. C. Gespach). Cet effet est observé dans les lignées cancéreuses humaines tensine-déficientes K562 (leucémie érythroïde) et MCF-7 (cancer du sein), à l’instar de nombreuses tumeurs mammaires humaines tensine-négatives. Cette induction est associée à une augmentation de l’adhérence des cellules à la fibronectine (un constituant de la matrice médullaire et de la membrane basale des épithéliums), et à la restructuration du cytosquelette d’actine. Dans le modèle MCF-7, le resvératrol inhibe l’invasion cellulaire induite par l’oestradiol, suggérant une action anti-métastatique potentielle. Cette étude apporte de nouveaux arguments sur les effets bénéfiques du resvératrol dans la prévention et la thérapie des cancers (leucémies et tumeurs solides humaines), seul ou associé aux agents anti-tumoraux actuellement prescrits ou en développement -recherche.

Rodrigue CM, Porteu F, Navarro N, Bruyneel E, Bracke M, Romeo PH, Gespach C and Garel MC. The cancer chemopreventive agent resveratrol induces tensin, a cell-matrix adhesion protein with signaling and antitumor activities. Oncogene 2005 May 5 ; 24 (20) : 3274-84.
Contact : Christian Gespach gespach@st-antoine.inserm.fr

KARAP/DAP12/TYROBP : trois noms et une multiplicité de fonctions biologiques pour la même molécule

Les fonctions des nombreuses cellules lymphoïdes et myéloïdes qui constituent le système immunitaire reposent en grande partie sur l’activité de différents récepteurs activateurs, dont l’engagement induit des voies de signalisation distinctes. L’association avec les polypeptides à motif ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) est un requis essentiel pour l’expression et la fonction de plusieurs récepteurs activateurs. DAP12, aussi connu sous le nom de KARAP (Killer Cell Activating Receptor Associated Protein) ou TYROBP, est un polypeptide à ITAM exprimé dans la majorité des cellules d’origine hématopoïétique, où il exerce des fonctions multiples et variées. L’engagement des récepteurs activateurs associés à DAP12 induit l’activation de plusieurs cellules participant à l’immunité innée, telles que les cellules Natural Killer, les cellules dendritiques, les monocytes et macrophages, les granulocytes et les mastocytes. Les signaux traduits par DAP12 sont cruciaux dans la régulation de l’homéostasie du cerveau et du squelette, contrôlés respectivement par les cellules microgliales et les ostéoclastes. Chez l’homme, la déficience en DAP12 cause une rare pathologie génétique, dite Nasu-Hakola ou PLOSL (Polycystic Lipomembraneous Osteodysplasia with Sclerosing Encephalopathy), caractérisée par des altérations osseuses et nerveuses graves, qui aboutissent à une sévère démence présénile.

Elena Tomasello and Eric Vivier. KARAP/DAP12/TYROBP : three names and a multiplicity of biological functions. European Journal of Immunology 2005 Jun ; 35 (6) : 1670-7.
Contact : Elena Tomasello
tomasell@ciml.univ-mrs.fr

La famille de la stathmine

La stathmine, petite phosphoprotéine régulatrice cytosoluble impliquée dans l'intégration et le relais de voies de signalisation intracellulaire, est à la base d'une famille qui comprend en outre les protéines SCG10, SCLIP, et RB3, dont l'expression spatio-temporelle suggère un rôle dans le contrôle de la différenciation, de la plasticité et des activités du système nerveux. Ces protéines possèdent toutes un domaine de type stathmine qui interagit avec la tubuline, et participent de ce fait au contrôle de la dynamique des microtubules. Les membres de la famille autres que la stathmine possèdent des extensions N-terminales variables responsables de leur attachement à des structures membranaires intracellulaires, appareil de Golgi et vésicules. Cette localisation leur confère vraisemblablement des fonctions spécifiques notamment pour le contrôle local du cytosquelette microtubulaire, en particulier dans les régions dynamiques du cône de croissance. Une équipe de chercheurs de l’Unité Inserm 706, sous la direction d’André Sobel, a récemment montré qu’au sein de l'extension N-terminale des protéines de la famille de la stathmine, il existe deux séquences adjacentes d'une dizaine de résidus qui contribuent de façon coordonnée à leur adressage subcellulaire: une séquence palmitoylée d’adressage membranaire (M), et une séquence très conservée de spécification de l'adressage vers les compartiments golgien et vésiculaire (N). Ces résultats apportent de nouvelles perspectives sur le mode de régulation de la localisation fonctionnelle des protéines apparentées à la stathmine, en particulier dans les neurites et les cônes de croissance, mais aussi de nouvelles données concernant de manière plus générale les mécanismes d’adressage intracellulaire des protéines.

Charbaut E, Chauvin S, Enslen H, Zamaroczy S and Sobel A. Two separate motifs cooperate to target stathmin-related proteins to the Golgi complex. J Cell Sci 2005 May 15 ; 118 (Pt 10) : 2313-23.
Contact : André Sobel
sobel@fer-a-moulin.inserm.fr

Rétrotransposition et maladies génétiques

Le travail de Jian-Min Chen et al. porte sur l’analyse systématique des événements de rétrotransposition associés à LINE-1 (L1) dans les maladies génétiques. Les chercheurs ont étudié leur impact sur la modification de l’architecture du génome. L’étude approfondie de 48 événements de rétrotransposition, dans différents gènes de maladies, leur a permis de confirmer que 1) ~25% des insertions L1 sont associées à une transduction 3’ des séquences génomiques adjacentes ; 2) ~25% des nouvelles insertions L1 sont complètes ; 3) la longueur des queues poly(A) est inversement corrélée avec l’âge de l’élément [L1, Alu, etc..] ; et 4) la longueur du site cible de la duplication in vivo est rarement supérieure à 20 bases. De manière plus importante, ils ont montré que 10% des évènements de rétrotransposition associés à L1 sont significativement associés à des délétions génomiques de grande taille chez l’homme. Finalement, l’identification d’événements indépendants de rétrotransposition qui ont intégré le même site au niveau du génome, apporte un nouvel éclairage sur le processus d’insertion de L1 chez l’homme. Ces travaux contribuent également à mieux comprendre les facteurs responsables des événements mutationnels conduisant à l’apparition des maladies génétiques.

Chen JM, Stenson PD, Cooper DN and Férec C. A systematic analysis of LINE-1 endonuclease-dependent retrotranspositional events causing human genetic disease. Human Genetics 2005 June 28.
Contact : Jian-Min Chen
jian-min.chen@univ-brest.fr

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A quoi peut bien servir le sommeil ?

La fonction du sommeil reste inconnue malgré l’évolution rapide des connaissances des processus d’initiation et de maintien des différents stades de sommeil. Une hypothèse suggère que le sommeil participe au processus de consolidation mnésique, c’est à dire la transformation d’une trace mnésique fragile en une forme plus durable et éventuellement améliorée. Dans cette revue, Béatrice Desgranges fait le point sur les arguments en faveur de cette hypothèse et tente de mettre en relation les différents stades de sommeil (sommeil lent profond, paradoxal, ...) et les systèmes de mémoire tels qu’ils sont définis dans les modèles les plus aboutis de la mémoire humaine (mémoire procédurale, épisodique, sémantique et système de représentations perceptives). L’utilisation de ce modèle de la mémoire humaine a l’avantage, par rapport à des modèles plus globaux, de résoudre certaines contradictions de la littérature. Ainsi, les 4 systèmes de mémoire à long-terme semblent bénéficier du sommeil lent (stade 2 et sommeil lent profond), du sommeil paradoxal ou bien des deux types de sommeil. Ainsi, le sommeil semble être une période favorable, mais non obligatoire, à la consolidation mnésique.

Rauchs G, Desgranges B, Foret J, Eustache F. The relationships between memory systems and sleep stages. J Sleep Research June 2005 ; 14 (2) : 123-40.
Contact : Béatrice Desgranges
desgranges-b@chu-caen.fr

Vers une physiopathologie de la schizophrénie

La schizophrénie reste une pathologie sans étiologie(s) ni physiopathologie. Depuis peu cependant, de multiples indices convergent pour en faire une pathologie de la connectivité entre neurones : les patients présenteraient un déficit de connectivité anatomique. Reste à comprendre le retentissement que cela aurait sur le fonctionnement d’ensemble du cerveau. En toute logique on s’attendrait à une réduction d’interaction entre les différentes régions, ce qu’on appelle un déficit d’intégration fonctionnelle. La mise au point de nouvelles méthodes d’analyse de données d’IRM fonctionnelle a permis à l’équipe de l’Unité 666, de montrer que le problème n’est pas si simple. En effet, si on ne s’intéresse qu’aux différentes régions impliquées dans une tâche de décision lexicale (cf. photo, en vert), leur niveau d’intégration est similaire (cf. photo, graphique de gauche), sauf qu’elle n’est pas répartie de la même façon. Les patients présentent un déficit d’intégration entre les régions frontales et les régions postérieures, mais un excès d’intégration entre les deux hémisphères, l’un compensant l’autre.

Maintenant le problème peut être pris de plus haut encore et s’adresser à l’ensemble du cerveau, c’est à dire en incluant les aires non impliquées dans la tâche (en rouge). Normalement celles-ci doivent éviter d’interagir avec celles qui effectuent la tâche pour ne pas parasiter leur activité. C’est justement ce qui semble pêcher chez les patients : les aires impliquées dans la réalisation de la tâche voient leur activité perturbée par un bruit de fond en provenances des régions normalement silencieuses (cf. photo, graphique de droite) et ce de façon proportionnelle aux symptômes présents chez les patients.

Foucher JR, Vidailhet P, Chanraud S, Gounot D, Grucker D, Pins D, Damsa C and Danion JM. Functional integration in schizophrenia : too little or too much? Preliminary results on fMRI data. Neuroimage 2005 Jun 1 ; 26 (2) : 374-88.
Contact : Jack Foucher
jf@evc.net

ADNmt muté et cancer colorectal

Parallèlement aux mutations de l’ADN nucléaire habituellement présentes dans les cellules tumorales, des travaux récents ont montré que l’ADN mitochondrial (ADNmt) était lui aussi fréquemment muté dans plusieurs types de cancer. Les données relatives aux cancers colorectaux étaient jusqu'à maintenant limitées et contradictoires. Lièvre et al. (UMRS-490 ; EMI0106) montrent que la région régulatrice de la transcription et de la réplication de l’ADNmt (D-Loop) est une région particulièrement riche en mutations somatiques (36%) dans le cancer colorectal à partir de l’analyse d’une série de 365 tumeurs obtenues en base de population à partir du registre bourguignon des tumeurs. De plus, la présence de ces mutations est associée à une survie à 3 ans significativement plus courte que celle des malades dont la tumeur n’était pas mutée (53.5% vs 62.1%, P = 0.05). Cela correspond à une augmentation du risque relatif de décès de 40% après ajustement sur les autres facteurs pronostiques incluant le stade tumoral et l’âge. Enfin la présence d’une mutation de la D-Loop est associée à l’inefficacité de la chimiothérapie adjuvante chez les malades ayant un cancer colique de stade III (envahissement ganglionnaire).

Lievre A, Chapusot C, Bouvier AM, Zinzindohoue F, Piard F, Roignot P, Arnould L, Beaune P, Faivre J and Laurent-Puig P. Clinical value of mitochondrial mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2005 May 20 ; 23 (15) : 3517-25.
Contact : Pierre Laurent-Puig
pierre.laurent-puig@biomedicale.univ-paris5.fr

La rigidité artérielle en héritage

La rigidité artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Stéphane Laurent discute dans cette revue, des études portant sur l’héritabilité de la rigidité artérielle ; il propose un schéma physiopathologique intégrant les déterminants structuraux et génétiques de la rigidité artérielle, basé sur l’étude de modèles animaux d’hypertension artérielle, sur les approches gènes-candidats et sur la détermination du profil d’expression génique de la paroi artérielle. La rigidité artérielle possède une composante génétique, largement indépendante de la pression artérielle et des autres facteurs de risque cardiovasculaire. L’étude des mécanismes d’adaptation de l’élasticité du matériau pariétal à l’augmentation des contraintes chez le rat spontanément hypertendu (SHR) et chez le SHR-SP (SHR à haut risque d’accident vasculaire cérébral) révèle une nouvelle organisation structurale, grâce à l'augmentation des systèmes d'interactions cellulaires avec la fibronectine et les lames élastiques, et à une meilleure répartition des contraintes autour des fenestrations des lames élastiques. Une anomalie de la régulation de l’épaisseur intima-media, traduisant une altération des mécanismes de mécanotransduction, pourrait jouer un rôle pathogénique majeur au cours des maladies monogéniques du tissu conjonctif, compliquées de dissection et de rupture artérielles, comme les syndromes de Marfan et d’Ehlers-Danlos, ou de sténose et d’obstruction, comme le syndrome de Williams, et le pseudoxanthome élastique (PXE). Ces études montrent bien que le comportement mécanique de l'artère dépend non seulement des propriétés mécaniques de l'élastine, du collagène et des CML, mais aussi fondamentalement de leur arrangement géométrique tri-dimensionnel et des systèmes d'interaction entre ces différents constituants.

Fig. Réorganisation tri-dimensionnelle des biomatériaux de la paroi artérielle chez le rat spontanément hypertendu (SHR et SHR-SP), par comparaison au rat normotendu Wistar. IEL = lame élastique; F = fenestration ; SMC = smooth muscle cells.

Laurent S, Boutouyrie P and Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness.
Hypertension. 2005 Jun ; 45 (6) : 1050-5.
Contact : Stéphane Laurent
stephane.laurent@egp.ap-hop-paris.fr

Anticorps catalytiques et survie du sepsis

Le sepsis, une cause majeure de mortalité en service de réanimation, se traduit par une réponse anti-infectieuse exacerbée et délétère, caractérisée par une hyper-activation des cascades inflammatoires, du complément et de la coagulation, et suivie d’une immunodépression.
Certains anticorps sont dotés d’activité enzymatique. Sébastien Lacroix-Desmazes et l’équipe de l’Unité Inserm 681, ont démontré, chez des patients atteints de sepsis, des altérations des taux plasmatiques d’IgG à activité sérine protéase. Des niveaux élevés d’IgG catalytiques étaient associés à la survie des patients, alors que les patients décédés avaient des niveaux d’IgG catalytiques plus faibles (cf. figure). Les IgG de certains patients survivants hydrolysaient les facteurs VIII et IX de la coagulation, suggérant un rôle possible des anticorps catalytiques dans le contrôle de la thombose microvasculaire disséminée qui accompagne le sepsis.
Les chercheurs suggèrent que l’activité catalytique des anticorps protège l’organisme contre le choc septique. Il reste cependant à déterminer si les anticorps catalytiques jouent un rôle bactéricide direct, participent au contrôle des microthromboses vasculaires disséminées et/ou régulent les processus inflammatoires.

Fig. Les patients atteints de choc septique ont été classés en fonction de la capacité de leurs IgG à hydrolyser un substrat de synthèse: le peptide Pro-Phe-Arg-methylcoumarinamide ; et séparés en deux groupes par rapport à l’activité hydrolytique médiane. Les taux de survie cumulés des patients avec de fortes ou de faibles vitesse d’hydrolyse ont été comparés par le test de Kaplan-Meyer (p<0.05).

Lacroix-Desmazes S, Mallet VO, Kazatchkine MD, Dhainaut JF and Srini Kaveri. High levels of catalytic antibodies correlate with favorable outcome in sepsis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15 ; 102 (11) : 4109-13.
Contact : Sébastien Lacroix-Desmazes
sebastien.lacroix-desmazes@umrs681.jussieu.fr

En bref...

sur le site Inserm.fr
24 août 2005 : La fonction rénale améliorée chez des patients greffés, grâce à une nouvelle molécule qui limite les effets toxiques secondaires
26 août 2005 : Découverte d’un nouveau mécanisme de contrôle de l’horloge circadienne
31 août 2005 : Amnio-infusion : aucun bénéfice pour la santé périnatale ou maternelle
2 septembre 2005 : Syndrome de Silver-Russel : une anomalie épigénétique en cause dans plus de 50% des cas

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