Anne Joutel, directeur de recherche au sein de l’unité Inserm 740 « Génétique des maladies vasculaires » (faculté de Médecine Paris 7 - Denis Diderot - site Villemin), nous présente ces travaux sur les maladies des petites artères cérébrales, notamment sur le syndrome CADASIL. Son équipe vient de mettre au point un modèle animal de ce syndrome. Cet outil unique au monde va permettre de mieux comprendre les mécanismes de survenue des lésions cérébrales dans ce type de maladie et de tester des thérapeutiques visant à prévenir ou à ralentir l’apparition de ces lésions. Ces résultats sont publiés dans le numéro de février de la revue The Journal of Clinical Investigation*.

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Les maladies des petites artères cérébrales sont responsables de lésions de la substance blanche du cerveau et d’infarctus cérébraux profonds multiples. Elles sont à l’origine de 20 % des accidents vasculaires cérébraux et constituent la deuxième cause de démence après la maladie d’Alzheimer. Bien que fréquentes, les mécanismes exacts de ces affections sont très mal connus et surtout il n’existe pas de traitement spécifique.

Le syndrome CADASIL, pour Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, est une forme héréditaire de maladie des petites artères cérébrales, caractérisée par la présence de dépôts vasculaires spécifiques appelés GOM pour Granular Osmiophilic Material et la dégénérescence progressive des cellules musculaires lisses qui constituent la paroi des artères. Les premiers symptômes cliniques de la maladie apparaissent vers l’âge de 40-45 ans, mais, l’imagerie en résonnance magnétique (IRM) du cerveau détecte dès l’âge de 30 ans des lésions de la substance blanche. Il n’existe pas de traitement pour cette maladie dont l’évolution conduit à un état grabataire et au décès du patient vers l’âge de 60-65 ans. Bien qu’encore inconnue il ya 20 ans, CADASIL figure en 2010 au premier rang des causes de démence vasculaire héréditaire.

Des mutations du gène Notch3
On sait depuis quelques années que la maladie CADASIL est causée par des mutations dans le gène Notch3 et que la protéine Notch3 qui en résulte est principalement exprimée dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les péricytes des capillaires. Chez les patients, ces mutations sont ainsi responsables de l’accumulation anormale d’une partie de la protéine Notch3 (le domaine extracellulaire) dans les vaisseaux. En revanche, on connait encore très mal les mécanismes par lesquels la protéine Notch3 mutée cause les lésions cérébrales, en partie du fait de l’absence d’un bon modèle animal de cette affection chez lequel on pourrait étudier la chronologie précise des lésions.

Mais, après plusieurs tentatives infructueuses, l’équipe d’Anne Joutel (unité Inserm 740, faculté de médecine Paris 7) a réussi à obtenir un modèle de souris génétiquement modifiées qui expriment une protéine Notch3 avec une mutation CADASIL et développent avec l’âge des lésions cérébrales similaires à celles qui sont observées chez les patients touchés par ce syndrome. Pour cela, les chercheurs ont isolé un grand fragment d’ADN génomique de rat contenant la totalité du gène Notch3 et de ses séquences régulatrices, puis ils l’ont modifié pour y insérer une mutation CADASIL caractéristique et enfin ils ont introduit ce fragment dans le génome de la souris. L’avantage de cette approche résidait dans l’obtention chez la souris ainsi génétiquement modifiée d’une surexpression, toutefois modérée, de la protéine Notch3 mutée dans les mêmes cellules où la protéine Notch3 est naturellement exprimée, en particulier au niveau des artères et de la microcirculation.

Un modèle animal unique au monde
On observe chez les souris transgéniques exprimant la protéine Notch3 mutée, dès l’âge de 5 mois, les lésions vasculaires caractéristiques du syndrome CADASIL, à savoir l’accumulation anormale de la protéine Notch3 et les GOM. Mais surtout ces souris développent à partir de l’âge de 12 mois des lésions de la substance blanche cérébrale associées à une réduction de la perfusion cérébrale telles qu’on peut les observer chez les patients atteints par cette maladie.

Dans un second temps, à l’aide d’analyses immunohistologiques et fonctionnelles des vaisseaux cérébraux, les chercheurs de l’unité Inserm 740 ont montré que, contrairement à l’idée reçue, les lésions du cerveau dans la maladie CADASIL ne résultent pas initialement d’une destruction des cellules musculaires lisses des artères cérébrales, mais de la combinaison d’un dysfonctionnement des artères et d’une réduction de la microcirculation au niveau de la substance blanche cérébrale.

Ce nouveau modèle murin offre des perspectives multiples et très importantes pour la maladie CADASIL et pour les démences vasculaires de manière plus générale. En particulier, il constitue un outil de choix, et qui faisait défaut jusqu’à présent, pour approfondir la compréhension des mécanismes de survenue des lésions cérébrales dans les maladies des petites artères cérébrales et tester des thérapeutiques visant à prévenir ou ralentir leur apparition.

Yann Cornillier

(01/02/2010)

* Cerebrovascular dysfunction and microcirculation rarefaction precede white matter lesions in a mouse genetic model of cerebral ischemic small vessel disease. Anne Joutel et al. The Journal of Clinical Investigation, février 2010.

En savoir plus
- Communiqué de presse Inserm, 1er février 2009.
- Fiche Orphanet sur le syndrome CADASIL