| Trajectoire : Daniel Schwartz et la naissance de la biostatistique en France |
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Daniel Schwartz (1917-2009), directeur de recherche à l’Inserm, est le père de la biostatistique française. Avec Philippe Lazar, directeur général de l’Inserm de 1982 à 1996, retour sur une passion partagée, et sur l’apport fondamental d’un homme à ce qu’est, aujourd’hui, la recherche biomédicale.  RencontreNous sommes en 1957, Philippe Lazar est élève à l’Ecole polytechnique, vingt ans après Daniel Schwartz. Son rêve ? Faire de la recherche, ce qui n’est pas, à l’époque, une voie de sortie encouragée à l’X. Parti à la rencontre du directeur de la recherche opérationnelle du SEITA (le « Service d’exploitation industrielle des tabacs et allumettes », à l’époque monopole d’État), un certain Daniel Schwartz, celui-ci l’informe : il n’est pas ce directeur et, d’ailleurs, il n’y a pas de direction de la recherche opérationnelle au SEITA ! Qu’à cela ne tienne, la discussion s’engage : Daniel Schwartz est sur le point de créer une unité de recherche statistique à l’Institut Gustave-Roussy, à Villejuif. La future unité 21 de l’Inserm, alors Institut national de l’Hygiène. Or Philippe Lazar a longtemps hésité entre la médecine et les maths : n’est-ce pas le moyen idéal de concilier ses deux passions ? Daniel Schwartz n’en est pas à ses débuts. Depuis quelques années, il a entrepris de former des médecins à la statistique au sein de l’Institut Henri-Poincaré, le temple français des mathématiques pures ! Or il n’est pas question ici de mathématiques abstraites, mais bien d’enseigner à ces étudiants, tous volontaires (l’enseignement de la biostatistique n’entrera dans le cursus médical que bien plus tard), le raisonnement logique, fondement de la statistique. Philippe Lazar commence à travailler aux côtés de Schwartz comme assistant, puis intégrera son unité de recherche en 1960. Des fondements pour la biostatistiqueD  aniel Schwartz, en précurseur, a développé les deux idées maîtresses qui régiront désormais la statistique médicale.Toute observation est soumise à une variabilité intrinsèqueQuand on répète plusieurs fois une observation, le résultat est toujours variable. Un exemple : en lançant 100 fois de suite une pièce de monnaie, on s’attend à ce qu’elle retombe « environ » 50 fois du côté pile et 50 fois du côté face. En réalité, la variabilité statistique fait que l’on peut obtenir un tirage « 52, 55 et même 58 fois pile, et 48, 45 et même 42 fois face », sans pour autant que la pièce soit truquée. Bien entendu, si le tirage observé est « 90 fois pile, 10 fois face », le doute s’impose… Une question cruciale surgit alors en recherche médicale : comment déterminer si une observation reflète la réalité d’un phénomène, « s’il se passe quelque chose », ou simplement si l’on a affaire à la variabilité intrinsèque à toute observation ? Mettons que l’on compare l’efficacité de deux traitements dans deux séries de 100 patients, et que 55 sont guéris dans la première et 45 dans la seconde : a-t-on le droit d’en déduire que le premier traitement est plus efficace que le second ? Daniel Schwartz montre comment prendre en compte cette variabilité grâce à des « tests statistiques », fondés sur l’idée que si la probabilité d’observer par hasard la différence observée est faible, c’est probablement que cette différence est à l’image de la réalité. « Probablement », car il n’y a bien entendu pas d’absolu en la matière! L’observation d’une différence ne permet pas en soi d’en préciser la causeDeuxième idée force : constater une différence statistiquement significative ne donne pas la clé de son interprétation. Exemple, toujours avec la comparaison de l’efficacité de nos deux traitements : 55/100 dans un cas, 45/100 dans l’autre, la différence est significative, mais peut-on affirmer qu’elle est réellement due à la différence de traitement entre les deux groupes ? C’est là que réside la grande difficulté d’interprétation des enquêtes d’observation. Seule une expérimentation peut permettre en toute rigueur d’apporter une réponse réellement démonstrative : il faut donc constituer les deux groupes auxquels on attribuera les deux traitements de façon aussi comparable que possible. Daniel Schwartz a largement contribué à faire comprendre que la seule possibilité de le faire de façon à la fois scientifiquement et éthiquement légitime était de répartir les patients par tirage au sort (ce qu’on appelle, dans le jargon des essais, la « randomisation »).
Daniel Schwartz apporte des arguments cruciaux en faveur de la causalité du tabagisme dans la survenue de cancersLe problème de l’épidémiologie, c’est qu’on est assez rarement en situation d’expérimentation, sauf dans le cas des essais thérapeutiques contrôlés. On est en général en situation d’observation, avec le paradoxe d’avoir vocation à interpréter « causalement » un résultat en sachant qu’en principe on ne peut pas le faire ! Exemple : les cancers survenant chez les fumeurs, la première grande enquête de Daniel Schwartz. Celle-ci montre que les fumeurs ont plus de cancers que les non-fumeurs. Mais sont-ils identiques à ceux qui ne fument pas ? Ne diffèrent-ils pas par une multitude d’autres facteurs que le tabagisme, qui pourraient expliquer leur sensibilité différentielle au cancer ? Pour contribuer à démontrer la causalité du tabac, Daniel Schwartz introduit dans ses enquêtes un élément supplémentaire : le fait d’inhaler ou non la fumée. Et il démontre que l’inhalation augmente la fréquence de survenue de cancers, mais seulement celle des cancers « profonds » (bronches et vessie). Les atteintes de la cavité buccale et des voies aérodigestives supérieures, quant à elles, n’en dépendent pas. Un argument très fort en faveur du rôle du tabagisme comme facteur de risque de cancer est ainsi, pour la première fois, apporté ! Une première, qui laisse pourtant encore sceptiques quelques scientifiques, dont le « pape » de la statistique, Sir Ronald Fisher… (lui-même fumeur !). Daniel Schwartz crée une véritable école de pensée sur la base de ce succès et, avec ses nombreux élèves, développe les applications de la méthode statistique en cardiologie, en diabétologie, dans le domaine de la fertilité (et, plus généralement, de la reproduction), ainsi qu’en génétique, en neurologie, en psychiatrie, dans le domaine des effets de l’environnement, etc. Les progrès des essais thérapeutiquesParallèlement à ses recherches épidémiologiques, Schwartz travaille à l’évolution de la méthodologie des essais thérapeutiques, avec Joseph Lellouch, pour l’aspect statistique, et Robert Flamant, futur directeur de l’Institut Gustave-Roussy, pour l’aspect médical. Le trio introduit une idée extrêmement forte qui, de l’avis de Philippe Lazar, n’est pas encore suffisamment reprise aujourd’hui. L’idée, assez révolutionnaire, est qu’on devrait en fait distinguer deux types d’essais, explicatifs ou pragmatiques.
Essais explicatifs et essais pragmatiquesDans un essai explicatif, on tente de démontrer, par exemple, qu’une molécule est plus efficace qu’une autre dans le traitement d’une maladie donnée. Il s’agit d’une situation d’ordre expérimental, la question posée est fondamentalement scientifique. Un essai pragmatique, quant à lui, se mène en situation de vie. S’il peut s’agir là aussi de comparer deux traitements, l’essai est réalisé dans des conditions plus proches de la réalité. Interviennent alors des choix subjectifs, du médecin ou de la famille, ou des facteurs comme l’observance du traitement, la disponibilité de la molécule ou sa voie d’administration… Dans ce type d’essai, l’optique est décisionnelle, même s’il existe un tirage au sort et si l’essai est donc légitimé d’un point de vue méthodologique. Les méthodes statistiques employées pour en analyser les résultats sont elles-mêmes différentes. Dans le premier cas, il s’agit de montrer qu’il existe réellement une différence, alors que, dans le second, ce qui compte est avant tout d’éviter de choisir le moins bon des deux traitements s’il existe une différence entre eux ! Ce n’est donc pas du tout la même chose du point de vue des risques qu’on accepte de prendre ! En France comme à l’étranger, les essais sont actuellement dominés par le modèle explicatif, sans doute parce que les seconds sont beaucoup plus originaux dans leur conception. D’après Philippe Lazar, il est probable « que nous devrons attendre encore un bon moment pour les voir mis en œuvre à grande échelle ».
Les questions d’éthique1982 : l’équipe d’Emile Papiernik, René Frydman et Jacques Testart réalise une fécondation in vitro aboutissant à la naissance du premier « bébé-éprouvette » français. Philippe Lazar, qui vient d’être nommé directeur général de l’Inserm, est aussitôt chargé de transformer le comité d’éthique de l’Inserm en Comité consultatif national d’éthique (le CCNE), avec l’aide du Pr Jean Bernard. Le CCNE voit le jour en 1983 et compte parmi ses premiers membres Daniel Schwartz. Celui-ci joue un rôle majeur dans l’élaboration de l’un des premiers « avis » du CCNE : celui qui légitime la « randomisation » des patients, ouvrant la voie au développement rapide des essais en France et conduisant, quelques années plus tard (en 1988), au vote et à la promulgation de la loi «de protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales » puis, en 1994, à ceux des lois de bioéthique.
Un vrai chercheurDaniel Schwartz fut aussi un homme d’une permanente curiosité intellectuelle. Par exemple, pourquoi y a-t-il plus de garçons que de filles à la naissance ? Comment l’Évolution a-t-elle pu produire de tels bouleversements en « seulement » quelques milliards d’années ? Telles sont deux des nombreuses questions auxquelles il aurait bien aimé apporter des réponses… À côté de ses innombrables apports à la recherche clinique et épidémiologique et, par ricochet, à la santé et à la santé publique, il nous laisse ainsi également sur des questions, ce qui est bien le propre d’un vrai chercheur… Mais Daniel Schwartz était encore bien plus que cela pour ses élèves et ses collaborateurs : « un père, un vrai, avec toutes les caractéristiques d’un père : attentif, affectueux, exigeant, et même parfois un peu possessif… », confie Philippe Lazar. (13/11/2009)
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